Nació en Fráncfort del Meno (Hesse, Alemania), siendo la segunda hija de Otto Heinrich Frank (12 de mayo de 1889 - 19 de agosto de 1980) y su mujer Edith Hollander (16 de enero de 1900 - 6 de enero de 1945), una familia de patriotas alemanes que habían participado en la Primera Guerra Mundial. Tenía una hermana mayor, Margot Frank (16 de febrero de 1926 - 9 de marzo de 1945). Junto con su familia, tuvo que mudarse a Ámsterdam, huyendo de los nazis. Allí le regalaron un diario al cumplir los trece años. Muy poco después, su familia tuvo que ocultarse en un escondrijo, la Achterhuis, situada en un viejo edificio en el Prinsengracht, un canal en el lado occidental de Ámsterdam, y cuya puerta estaba escondida tras una estantería. Allí vivieron durante la ocupación alemana, desde el 9 de julio de 1942 hasta el 4 de agosto de 1944.
En el escondite había ocho personas: sus padres, Otto y Edith Frank; ella y su hermana Margot; Fritz Pfeffer, un dentista judío (al que Ana dio el nombre de Albert Dussel en su Diario), y la familia van Pels (van Daan en el Diario), formada por Hermann y Auguste van Pels y el hijo de ambos, Peter. Durante aquellos años, Ana escribió su Diario, en el que describía su miedo a vivir escondida durante años, sus nacientes sentimientos por Peter, los conflictos con sus padres, y su vocación de escritora. Pocos meses antes de ser descubiertos, empezó a reescribir su Diario con la idea de publicarlo tras la guerra.
Después de más de dos años, un informador holandés guio a la Gestapo a su escondite. Fueron arrestados por la Grüne Polizei y, el 2 de septiembre de 1944, toda la familia fue trasladada en tren de Westerbork (campo de concentración en el noreste de Holanda) a Auschwitz, viaje que les llevó tres días. Mientras tanto, Miep Gies y Bep Voskuijl, dos de las personas que los protegieron mientras estuvieron escondidos, encontraron y guardaron el Diario.
Ana, Margot y Edith Frank, la familia van Pels y Fritz Pfeffer no sobrevivieron a los campos de concentración nazis (aunque Peter van Pels murió durante las marchas entre campos de concentración). Margot y Ana pasaron un mes en Auschwitz-Birkenau y luego fueron enviadas a Bergen-Belsen, donde murieron de fiebre tifoidea en marzo de 1945, poco antes de la liberación. Sólo Otto logró salir de los campos de concentración con vida. Miep le dio el diario, que editaría con el fin de publicarlo con el título Diario de Ana Frank, que ha sido ya impreso en 67 idiomas.
El memorial en honor a Ana y Margot Frank está en el lugar donde estaba la fosa común correspondiente a la barraca donde murieron en el campo de concentración de Bergen-Belsen.
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